概述

视神经脊髓炎（NMO）的特征是急性视神经炎（ON）和横贯性脊髓炎（TM）同时或连续发作。≥80%的NMO病例是由针对水通道蛋白（aquaporin，AQP）的致病性免疫球蛋白G（IgG）自身抗体所致，前者为中枢神经系统（CNS）中最丰富的水通道蛋白。在AQP-IgG阴性的NMO患者中，约有10-0%的患者存在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）IgG自身抗体；值得注意的是，MOG-IgG也可见于急性播散性脑脊髓炎（ADEM）的患者亚群（主要是儿童）。AQP-IgG阳性的NMO主要是一种自身免疫性星形胶质细胞病（autoimmuneastrocytopathy），少突胶质细胞和神经元的继发性损害是星形胶质细胞功能障碍，丢失以及很可能的旁观者炎症（bystanderinflammation）的结果。相比之下，MOG-IgG阳性患者可出现原发性脱髓鞘。NMO也可见于结节病、感染性疾病、结缔组织疾病（CTDs）和副肿瘤性神经系统疾病的患者，尽管病例数较少。在一小部分患者中，病因尚不清楚（称为特发性NMO）。

AQP-IgG阳性和MOG-IgG阳性的NMO通常为复发病程，在两次发作之间没有重大疾病进展，尽管也有单相型MOG-IgG阳性病例的报道。未经治疗的NMO可导致严重、持续的视觉和运动功能障碍，因急性发作后不完全恢复；然而，过去数年治疗的进步意味着多数NMO患者病情可以得到控制。大剂量糖皮质激素和血浆置换（PEX）或免疫吸附（IA）是急性发作期的主要治疗手段，而利妥昔单抗、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（MMF）和其他免疫抑制剂用于维持长期稳定。依库珠单抗（eculizumab）、萨法利珠单抗（satralizumab）和依那利珠单抗（inebilizumab）的批准，极大地扩展了AQP-IgG阳性患者可用药物的范围。

NMO存在许多尚未解决的疾病分类学和术语问题，这是由于NMO与其他神经免疫综合症共有的异质性发病机制，以及事实上某些患者并未表现出完全的临床综合征（至少在最初起病时），而是孤立的ON，TM，或更罕见的脑干或脑部炎症。实际上，后者导致引入了术语“视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）”，用于指代NMO及其不完全表型（formesfrustes）。MOG-IgG相关疾病患者中，孤立的ON可能比在NMO中更常见，虽然同时有ON和脊髓炎病史的患者比例会随着时间的推移而增加。

流行病学

发病率和患病率（incidenceandprevalence）

NMO患者遍布世界各地，可见于所有种族。但据报道，发病率和患病率存在明显的地区差异，非白种人的患病率和发病率更高（图1-2）。这一发现表明，遗传和/或环境因素可能在NMO病因和发病机制中发挥作用。一项基于人群的研究发现，马提尼克岛（拉丁美洲向风群岛中部法属岛屿，其中90％的人口为黑人）的NMOSD患病率是美国奥尔姆斯特德县（其中82％的人口为白人）的2.6倍，来自澳大利亚和新西兰的一项研究发现，亚洲人群的患病率是非亚洲人群的3倍，尽管同一国家内不同的亚洲族裔之间也有显著差异。因此，不同种族和地区的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病（IDD）患者中NMO患者的比例有显著差异。虽然只有1-2%的成年白人IDD患者为AQP-IgG相关或MOG-IgG相关疾病，但在亚洲的一些研究中，这些抗体阳性的患者占所有IDD成人患者的25-5%。除了报道的非白种人NMOSD的高患病率，这种差异可能也反映了众所周知的亚洲人群中典型多发性硬化（MS）的低患病率。有两项研究未发现如MS中观察到的发病率和患病率呈纬度梯度变化的证据；然而，需要更多和更大样本量的研究来更好地明确这个问题。

图1：各研究报道的估计患病率，各国之间AQP-IgG血清阳性率和性别比各不相同；每项研究中使用的诊断标准以地区名称后的年份表示；a：AQP抗体采用基于细胞底物的实验（cell-basedassay，CBA）检测；b：AQP抗体采用免疫沉淀法检测；c：AQP抗体采用基于组织底物的实验通过免疫荧光法检测；d：AQP抗体采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）检测；e：未描述AQP抗体检测的方法

图2：各国报道的估计年发病率（每人每年）各不相同；每项研究中使用的诊断标准以地区名称后的年份表示

值得注意的是，在IDD儿童中，MOG-IgG血清阳性率高于AQP-IgG，而在成人中则相反。的确，3项大样本儿童研究发现，MOG-IgG阳性率较AQP-IgG高5-8倍，而在项仅纳入IDD成人的研究中，AQP-IgG阳性率较MOG-IgG高3-8倍（纳入这些研究报告的所有病例，汇总分析结果显示高出倍）。评估AQP-IgG相关和MOG-IgG相关疾病发病率的全国性研究很少。一项全国范围的研究发现，荷兰MOG-IgG相关疾病的发病率为0.16例/每10万人每年，儿童发病率（0.31例/10万人每年）高于成人（0.13例/10万人每年）。在丹麦和奥地利，AQP-IgG相关疾病的全国发病率分别为0.02例/每10万人每年和0.05例/每10万人每年。

总的来说，由于对疾病的认识不断提高，对其模拟病进行更好的鉴别而改进诊断，以及对AQP-IgG和MOG-IgG的检测更为普及，NMO的发病率和患病率预计在未来会增加。此外，由于早期诊断和治疗改善而导致的死亡率降低也可使得估计患病率增加。

除了遗传和环境因素外，研究之间估计患病率和发病率中观察到的异质性可能在一定程度上反映了数据来源，病例确诊，诊断标准和所用抗体检测方法的差异。此外，在一些研究中，置信区间很宽泛，一些报告了年龄调整后的患病率和发病率数据，而另一些则没有。因此，应谨慎解释可用的流行病学数据。

人口学

NMO可以发生于任何年龄。在2个主要由成人患者组成的大型欧洲队列中，AQP-IgG阳性患者的中位起病年龄为0岁，MOG-IgG患者的中位起病年龄为31岁，但亚洲人群和黑人AQP-IgG阳性患者的中位起病年龄可能更小。女性比男性更常见，尤其是AQP-IgG阳性NMO患者（男女比例为1:9-1:10）。血清阴性NMO患者和MOG-IgG患者的女性优势并不明显（图1）。

危险因素

NMO最强的危险因素是女性，尤其是AQP-IgG阳性的NMOSD。几项研究发现，人类白细胞抗原（HLA）等位基因与NMO之间（与MS或与健康对照相比）存在明显关联，例如HLA-DRB1*03。值得注意的是，在一些人群中发现了不同的HLA相关性，例如中国南方汉族AQP-IgG阳性人群中发现了HLA-DPB1*，在日本AQP-IgG阳性的患者中发现了HLA-DPB1*和HLA-DRB1*（但在阴性人群中没有发现）。与HLA关联一致，一项全基因组关联研究表明，MHC区域的遗传变异可能为欧洲裔AQP-IgG阳性NMO患者的病因。相比之下，只有1项研究分析了MOG-IgG患者的HLA等位基因，但没有发现相关性。这一发现可能表明独立于T细胞的B细胞活化的作用；或者，多种HLAII类/肽复合物可能在MOG-IgG相关的自身免疫中触发CD+T细胞应答。但是，在得出任何明确的结论之前，需要进行更多和更大样本的研究。

已有研究讨论了NMO的其他一些危险或保护因素。IL17A的多态性被认为会影响NMO的患病风险。此外，有假说认为与其他幼儿的接触是预防NMO的保护性因素，与早期感染在降低疾病风险方面的潜在作用相一致。其他一些环境（如饮食）风险因素也被提出，但缺乏独立的证实。吸烟已被认为对疾病进展和严重程度有不利影响，并且与NMO患者AQP-IgG血清阳性相关。多项研究发现NMO患者的维生素D水平较低，一些研究发现25-羟基维生素D血清水平与发作严重程度，疾病进展和/或治疗反应呈反相关，尽管有相互矛盾的数据报道。然而，目前还不完全清楚维生素D水平低是否易患NMO或是继发于神经功能残疾。在AQP-IgG阳性和MOG-IgG阳性患者中，多数病例在急性发感染作（包括首次发作）之前有急性（主要是呼吸道感染）。但是，还没有确凿的证据表明特定的感染与NMO的诱发或复发有关联。有一些疫苗接种后发病的NMO的报道，但总体发病率低。

发病机制/病理生理学

AQP-IgG相关疾病

抗原

AQP是双向渗透驱动的水通道，阴离子和甘油（丙三醇）不可渗透，在血管周围和软脑膜周围星形胶质细胞终足（endfeet）（分别与内皮细胞基板[basallamina]和软脑膜直接接触）中浓度最高。AQP也存在于室管膜细胞膜中，但不见于少突胶质细胞，神经元或脉络膜上皮细胞。已报道了5种AQP异构体（isoform），但尚不清楚是否全部在人类中表达。与人类相关的2种异构体是a异构体（M1-AQP）和c异构体（M23-AQP）AQPM1和M23单体可在膜中形成异四聚体和同四聚体，每种单体均包含水选择性孔。M23同四聚体和M1/M23异四聚体进一步组装成正交的颗粒阵列。每个单体由6个跨膜的α螺旋和2个孔螺旋组成。来自NMO患者的重组AQP-IgG与水通道的细胞外环结合，并需要环C和环E中特定的保守氨基酸才能结合。

组织病理学

AQP-IgG阳性患者CNS病变的特征是血管中心性IgG和IgM沉积，在血管周围最为突出（与胶质界膜[glialimitans]内AQP高表达相对应），以及补体沉积和由巨噬细胞/小胶质，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞和一些T细胞组成的细胞浸润（图3）。标志性的组织病理学诊断特征包括大量星形胶质细胞的丢失，少突胶质细胞和神经元的保留或继发性丢失取决于病变的阶段和发作的严重程度。神经元和少突胶质细胞的继发性丢失是由于星形胶质细胞功能障碍和/或旁观者炎症损伤所致。

图3：AQP-IgG阳性患者的致病机制；AQP-IgG相关视神经脊髓炎谱系疾病的病变特征是IgG和补体沉积（主要在星形胶质细胞终足）伴星形胶质细胞的丢失，以及继发性少突胶质细胞和神经元丢失；补体沉积物包括C9neo，这表明终端补体途径的激活导致了膜攻击复合物（MAC）的形成；病变内存在各种类型的免疫细胞浸润，包括巨噬细胞/小胶质细胞，中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，B细胞和T细胞；严重的炎症可能会导致坏死空洞病变；BBB：血脑屏障；CNS：中枢神经系统；MHC：主要组织相容性复合体；TCR：T细胞受体

在某些病变中，AQP丢失，但其他星形胶质细胞标记物仍可检测到，例如胶质纤维酸性蛋白（GFAP），这表明AQP的消失先于星形胶质细胞的丢失。一些研究表明，最初的（潜在可逆的）AQP丢失可能是AQP内化和内溶酶体降解的结果，尽管有矛盾的数据报道。有趣的是，一项研究发现，在补体激活缺失的情况下，视网膜Müller细胞中的AQP反应性丧失。严重病例可出现大面积坏死和空洞化，活动期和非活动期病变均可见壁增厚和透明化。

AQP-IgG阳性患者的病变分布和严重程度可能反映了AQP表达水平（视神经，脊髓，间脑和极后区高于其他中枢神经系统区域），脑区间超分子AQP聚集的比例（脊髓和视神经高）和血脑屏障（BBB）通透性（脑室周围器官，包括极后区，通透性更大）的差异。尽管在一些组织和器官（例如肾脏）中AQP高表达，但CNS外炎症相对缺乏，认为部分原因是补体激活调节因子（即CD6、CD55和CD59）在外周的共表达比在中枢神经系统中更多。此外，尽管在培养的人星形胶质细胞中有AQP和补体激活调节因子共定位的报道，但在与内皮细胞接触的星形胶质细胞终足，细胞培养以及正常人脑和脊髓中似乎基本不存在，致使BBB的终足特别容易受到补体介导的损害。补体激活表达调节因子对星形胶质细胞-内皮细胞接触的依赖性还可解释在动物模型极后区中观察到的轻度病理改变，其相对缺乏固有的血脑屏障，以及AQP-IgG阳性NMOSD患者的可逆性MRI病变和因极后区病变引起的顽固性恶心，呕吐或呃逆（所谓的极后区综合征）。

病理生理学

除了组织病理学，其他一些间接证据也支持AQP-IgG在NMO发病机理中的作用。例如，AQP-IgG的存在对NMO及其不完全表型具有高度特异性，而AQP-IgG和生成AQP-IgG的浆母细胞血清浓度与NMO疾病活动大致相关。事实上，血清AQP-IgG水平通常在复发前不久就升高，而在缓解期则下降（尽管并非总是如此，例如接受免疫抑制剂的患者）。因此，在急性发作期，发现中位AQP-IgG血清浓度较高。在日本AQP-IgG阳性患者中，血清抗体高滴度与完全性失明和MRI上广泛或大的脑部病变有关，且滴度与MRI上脊髓病变长度呈正相关。值得注意的是，复发期间AQP-IgG水平的增加与其他自身免疫抗体的增加是不平行的。此外，AQP-IgG的存在可预示最初表现为孤立性ON，TM或脑干脑炎的患者将来会出现复发以及后期转化为NMO。

支持AQP-IgG致病作用的进一步证据是，其属于补体激活IgG1亚类，并且在临床发作时出现伴随着脑脊液中补体C5a浓度的增加。与缓解期相比，AQP-IgG在复发期也更常出现于脑脊液中。此外，消除血清抗体水平（例如PEX或IA），靶向B细胞，浆母细胞和浆细胞以及抑制终末补体级联反应的治疗对AQP-IgG阳性NMOSD有效。接受利妥昔单抗治疗的患者中B细胞的再出现与AQP-IgG水平升高和突破性发作（breakthroughattacks）有关。最后，NMO中MRI病变的好发部位与AQP高表达部位相关。

AQP-IgG致病作用的更直接证据来自动物实验，其中静脉或腹腔注射或脑内注射患者IgG和人补体导致AQP表达下降，随后出现星形胶质细胞丢失，补体沉积，脱髓鞘和坏死，这可以通过补体抑制剂预防。同样的，AQP-IgG阳性患者血清与人补体结合使用可在体外破坏小鼠原代星形胶质细胞和AQP转染的人细胞，并可在野生型小鼠（而非AQP缺失[AQP-null]小鼠）脊髓切片培养中重现NMOSD典型病变病理。空间阻断AQP-IgG和AQP之间的相互作用或与工程化的非致病性AQP抗体预孵育可以在AQP-IgG转染的细胞，离体脊髓切片模型和小鼠模型中抑制体外的致病过程。AQP-IgG的Fc区的修饰对于免疫细胞受体和补体蛋白的结合必不可少，也可阻断致病过程，进一步支持抗体依赖和补体依赖的细胞毒性作用。

有趣的是，不同的个体AQP-IgG抗体表位特异性的差异可能导致C1q结合或激活的差异，从而使得补体依赖性细胞毒性反应程度的不同。尽管其他因素（例如BBB功能和抗体亲和力）也可能在此过程中起作用，但这可以帮助解释为什么低滴度AQP-IgG可以在某些患者中引起急性发作，而在其他患者中却不能。此外，这表明可能需要监测AQP-IgG亚群（而不是总IgG滴度）才能进行可靠的复发预测。

AQP-IgG激活的补体被认为通过BBB吸引粒细胞；事实上，NMOSD患者脑脊液中的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞均增加。此外，在NMOSD患者和暴露于AQP-IgG的动物中，AQP-IgG的星形胶质细胞结合Fc区可能激活巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，所有这些都存在于伴一定脱颗粒（degranulation）迹象的病变中。为了支持粒细胞的致病作用，在动物模型中，粒细胞（毒素）抑制剂和嗜酸性粒细胞耗竭可降低病变的严重程度，而嗜酸性粒细胞增多或使用粒细胞集落刺激因子治疗可导致疾病加剧。中性粒细胞被认为是通过分泌中性粒细胞弹性蛋白酶而使疾病恶化，而嗜酸性粒细胞则通过促进抗体或补体依赖的细胞毒性反应而推动疾病发展。嗜酸性粒细胞分泌IL-，其可促进2型T辅助（TH2）细胞反应，从而利于自身抗体的合成。

NMO发病机制中涉及的其他细胞类型还包括B细胞和浆细胞，其存在是由B细胞友好环境（即脑脊液中BAFF，APRIL和CXCL13水平升高）促进的，可能是脑内星形胶质细胞和免疫细胞激活和TH细胞共同作用的结果，为B细胞同型转换和亲和力成熟所必需。由于缺乏调节性B细胞或IL-10表达降低以及大量活化的鞘内B细胞而导致的B细胞调节特性受损，也可能促进发病。同样，由于免疫细胞和星形胶质细胞过多产生IL-6，FOXP3+调节性T细胞的生成可能会受到干扰，其可促进分泌IL-17的TH17细胞的生成，从而驱动中性粒细胞的募集。事实上，在NMOSD患者的脑脊液和血清中，TH17细胞的比例和TH17相关细胞因子的浓度都有所增加。NMOSD病变中还包含一些细胞毒性CD3+和CD8+T细胞。T细胞对发病机制贡献的进一步证据是基于NMOSD与HLA等位基因的关联，有报道称其可增强B细胞和T细胞的协同作用。此外，AQP反应性T细胞足以在小鼠模型中诱导出NMOSD表型。这些模型还表明，对AQP耐受性的丧失是针对这种自身蛋白的自身反应性疾病发展过程中的关键步骤。

CNS抗原特异性T细胞还可以通过开放BBB帮助AQP-IgG进入CNS。事实上，在几种被动转移动物模型中，循环的AQP-IgG仅在CNS抗原特异性T细胞存在的情况下才会诱导CNS损伤。但是，这一理论受到另一项研究的挑战，该研究表明在没有致脑炎的T细胞的情况下，用弗氏完全佐剂（